Важнейшие научные достижения Института нефтехимии и катализа УФИЦ РАН в 2020 году
Содержание
ВАЖНЕЙШИЕ НАУЧНЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ ИНСТИТУТА НЕФТЕХИМИИ И КАТАЛИЗА УФИЦ РАН В 2020 ГОДУ В ОБЛАСТИ ОРГАНИЧЕСКОЙ И МЕДИЦИНСКОЙ ХИМИИ, ХИМИИ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, КАТАЛИЗА И НЕФТЕХИМИИ:
Синтез и цитотоксическая активность нового класса гибридных молекул на основе С60-фуллерена и 5Z,9Z-диеновых кислот (проф. РАН, д.х.н. Туктаров А.Р., к.х.н. Хузина Л.Л., д.м.н. Джемилева Л.У., проф. РАН, д.х.н. Дьяконов В.А., чл.-корр. РАН, д.х.н. Джемилев У.М.)
В рамках выдвинутой нами ранее оригинальной идеи по синтезу гибридных молекул на основе С60-фуллерена и квадрицикланов, способных термически воздействовать на опухолевые клетки в результате выделения in situ тепловой энергии при разрыве углерод-углеродной связи в квадрициклановом фрагменте исходной гибридной молекулы под действием ионов Pt или Pd, а также с целью увеличения цитотоксической и терапевтической активности, указанного выше класса соединений, мы впервые синтезировали гибридные молекулы на основе С60-фуллерена, содержащих от 6 до 12 квадрициклановых фрагментов. Широкие биологические исследования цитотоксической активности водорастворимых комплексов синтезированных гексаквадрициклансодержащих С60-фуллеренов с поливинилпирролидоном in vitro на клетках Т-лимфобластной лейкемии человека (Jurkat cells) показало достоверное увеличение активности полученных квадрициклановых аддуктов с С60-фуллереном в сравнении с моноквадрициклановым производным С60-фуллерена.
Таким образом, впервые синтезированные полиаддукты С60-фуллерена с квадрицикланами перспективны для разработки и реализации в медицинскую практику нового поколения противоопухолевых препаратов.
Аддукты нативных тритерпеновых кислот с митохондриально-тропным катионным соединением F16, перспективные в качестве новых противоопухолевых лекарственных средств (к.х.н. Спивак А.Ю., к.х.н. Недопёкина Д.А., асп. Давлетшин Э.В., к.б.н. Юнусбаева М.М., д.х.н. Дьяконов В.А., д.м.н. Джемилева Л.У., чл.- корр. РАН, д.х.н. Джемилев У.М.)
С целью поиска новых, высокоэффективных и избирательно действующих противоопухолевых препаратов для медицины синтезированы первые представители аддуктов пентациклических тритерпеновых кислот (бетулин, бетулиновая, урсоловая, олеаноловая и глицирретовая кислоты) с митохондриально-нацеленным делокализованным липофильным катионным соединением F16 (E-4(1H-индол-3-илвинил)-N-метилпиридиний бромид). Фрагмент липофильного мембрано-проникающего соединения F16 использован в качестве средства избирательной доставки нативных пентациклических титереноидов в митохондрии раковых клеток. Полученные коньюгаты, испытаны in vitro посредством проточной цитофлуорометрии на трех опухолевых клеточных линиях человека (U937, K562 и Jurkat) и здоровых клетках фибробластах. Все новые катионные производные тритерпеновых кислот показали значительное усиление противоопухолевого действия (≈ в 100-200 раз) в сравнении со своим прототипом, бетулиновой кислотой, и продемонстрировали более высокий цитотоксический эффект в отношении линий опухолевых клеток по сравнению со здоровыми клетками фибробластами. В ряду исследуемых соединений наиболее селективными были конъюгаты F16 c бетулином и бетулиновой кислотой с величиной индекса селективности ≥ 10.
Органические трибромиды в однореакторном синтезе кватернизированных пиридиниевых аналогов лупановых тритерпеноидов (д.х.н. Парфенова, к.х.н., н.с. Шакурова Э.Р.)
Разработан однореакторный способ получения пиридиниевых производных бетулина и его 3,28-замещенных аналогов, заключающийся во взаимодействии исходных лупановых тритерпеноидов с органическими трибромидами (Теmpo+Br3-, тетрабутиламмоний трибромидом (TBABr3), трибромидом пиридиния (Py•HBr•Br2)) в присутствии пиридина или его метилпроизводных (3,5-лутидина, 2,6-лутидина, 4-пиколина и 2,4,6-коллидина). В результате получены новые кватернизированные аналоги лупановых тритерпеноидов c выходами 85-95%, представляющие интерес в качестве новых антимикробных и противогрибковых агентов. Использование органических трибромидов в реакции кватернизации позволяет избежать дополнительной стадии бромирования лупановых тритерпеноидов, что сокращает стадийность процесса и увеличивает выход реакции.
Новый синтез гранулированных цеолитов ZSM-5 высокой степени кристалличности с иерархической пористой структурой — путь к созданию высокоэффективных катализаторов для нефтехимии и промышленного органического синтеза (к.х.н. Травкина О.С., к.х.н. Куватова Р.З., к.х.н. Павлова И.Н., д.х.н., проф. Кутепов Б.И.)
С помощью методов химического и рентгеноструктурного анализа, адсорбционных измерений, низкотемпературной адсорбции азота, сканирующей электронной микроскопии, ВМУ ЯМР 27Al изучены закономерности кристаллизации в растворах силиката натрия гранул, состоящих из кристаллов ZSM-5 и частиц синтетического аморфного алюмосиликата. На основе полученных результатов разработан способ синтеза гранулированного цеолита NaZSM-5 (Si/Al=15) высокой фазовой чистоты и степени кристалличности 100% с иерархической пористой структурой. Способ включает стадии смешения 60%мас. порошкообразного цеолита ZSM-5 и 40%мас. аморфного алюмосиликата, увлажнения смеси водой и механической грануляции в гранулы диаметром 1.6±0.2 мм и длинной 3-6 мм, сушки при 150ºС в течение 4 часов в атмосфере воздуха и кристаллизацию полученных гранул в реакционной смеси состава: 2,2Na2O ∙2,3R ∙Al2O3 ∙70SiO2 ∙444H2O (где R — темплат) при 150-160ºС с предварительной выдержкой при 30ºС в течение 24ч. Предложена экспериментально обоснованная стадийная схема формирования (диаметр: 1.6-2.0 мм, длина: 3.0-6.0 мм) указанного выше цеолитного материала.
Гетерогенно-каталитический синтез промышленно важного 2-метил-5-этилпиридина на цеолитах FAU (H-Y и H-Yh) с различной пористой структурой (д.х.н. Григорьева Н.Г., к.х.н. Бубеннов С.В., м.н.с. Филиппова Н.А.)
С целью разработки перспективного для промышленности метода получения 2-метил-5-этилпиридина (МЭП) осуществлен его синтез с использованием цеолитных катализаторов структурного типа FAU с различной пористой структурой: высокодисперсного микропористого HNа -Y и иерархического HNа-Yh.
Осуществлен синтез 2-метил-5-этилпиридина реакцией ацетальдегида с аммиаком в автоклаве при 130-160°C, мольном соотношении CH3СOH:NH3 = 1:3, содержании катализатора — 1-20 мас. % на исходный ацетальдегид. Установлено, что в зависимости от условий реакции и кислотности цеолитов в присутствии изученных катализаторов селективность образования МЭП достигает 91-100%.
Изучение стабильности действия катализаторов показало, что глубокодекатионированный цеолит HNа-Ymmm обеспечивает 100%-ную селективность образования МЭП в течение 4-5 циклов при небольшом снижении активности, в то время как цеолит HNа-Y активен только в первом цикле.
Разработанные катализаторы перспективны для промышленного использования.
Гранулированные иерархические цеолиты H-ZSM-5h в синтезе хинолина (д.х.н. Григорьева Н.Г., к.х.н. Бубеннов С.В., м.н.с. Байбуртли А.В., асп. Артемьева А.С.)
Большинство известных синтетических способов получения хинолинов основано на реакциях конденсации ароматических аминов с карбонильными соединениями, которые катализируются кислотами или основаниями. Более привлекательным, с точки зрения экономики и экологии, выглядит синтез хинолинов реакцией Скраупа, где вместо карбонильных соединений используют более доступный, дешевый и стабильный реагент — глицерин. Использование цеолитных катализаторов в синтезе хинолинов реакцией Скраупа практически не изучено.
Авторами впервые исследована активность, селективность и стабильность гранулированного цеолита Н-ZSM-5 высокой степени кристалличности с иерархической пористой структурой (H-ZSM-5h) в синтезе хинолинов взаимодействием анилина с глицерином. Реакцию проводили в проточном реакторе с неподвижным слоем катализатора при 350-480°C, объемной скорости подачи анилина (w) 0.1-1 ч-1, мольном соотношении анилин : глицерин = 1:3. Основными продуктами реакции в присутствии цеолита H-ZSM-5h являются хинолин и 2- и 4-метилхинолины.
Синтез нового класса спиросочлененных борсодержащих малых циклов —
бориранов и бориренов (чл.-корр. РАН, д.х.н. Джемилев У.М., к.х.н. Хафизова Л.О., к.х.н. Хусаинова Л.И., асп. Салахутдинов Р.Р.)
В развитие проводимых фундаментальных и прикладных исследований в области химии боросодержащих малых циклов впервые осуществлен синтез спиросочлененных бориранов и бориренов с применением, разработанной нами, новой реакции каталитического циклоборирования метиленадамантана, камфена, β-пинена и лимонена с помощью RBX2 (R = alkyl, aryl, cyclo; X = Cl, F), катализируемого Cp2TiCl2 (20 моль %) в условиях (растворитель ТГФ, 50oС, 14 ч.). Синтезированные спиросочлененные борираны и борирены представляют перспективу в качестве исходных прекурсоров для разработки новых эффективных противовирусных препаратов.
Новая реакция в синтезе замещенных пирролов и пиридинов, катализируемая Cp2ТiCl2 (чл.-корр. РАН, д.х.н. Джемилев У.М., к.х.н. Хафизова Л.О., к.х.н. Шайбакова М.Г., асп. Рихтер Н.А.)
С целью разработки нового универсального метода синтеза практически важных пирролов и пиридинов впервые осуществлена реакция гетероциклизации терминальных ацетиленов с арил- и алкилнитрилами и EtAlCl2 в присутствии катализатора Cp2ТiCl2. (10 моль%) и восстановителя —мелкодисперсного порошка металлического Mg в условиях (растворитель ТГФ, 00С, 8 час.) при соотношении исходных мономеров — ацетилен и нитрил равный 2:1. Установлено, что алкилзамещенные нитрилы вступают в реакцию с терминальными ацетиленами и EtAlCl2, в описанных выше условиях, с образованием замещенных пирролов с выходами 40-77%.
В случае арилзамещенных нитрилов в разработанных условиях удается направить реакцию гетероциклизации в сторону образования соответствующих замещенных пиридинов с выходами 50-65%. Разработанные универсальные способы синтеза замещенных пирролов и пиридинов перспективны для применения как в лабораторной практике, так и в промышленности.
Новый однореакторный метод синтеза ранее труднодоступных бис-фосфиноксидов, соединенных 1,3-бутадиеновым спейсером (д.х.н., проф. РАН Рамазанов И.Р., к.х.н. Кадикова Р.Н, асп. Амирова А.К.,
чл.-корр. РАН, д.х.н. Джемилев У.М.)
С целью создания современных материалов для супрамолекулярной химии разработан новый однореакторный метод синтеза бис-фосфиноксидов, ковалентно соединенных 1,3-бутадиеновым спейсером, основанный на применении многокомпонентной реакции 1-фосфинил-2-арилацетиленов с Cp2ZrCl2, EtAlCl2 и металлическим Mg, взятых в соотношении (ацетилен : Zr : Al : Mg = 1: 0.5 : 0.5 : 0.6) в условиях (растворитель ТГФ, 200С, 18 час.) с получением после гидролиза продуктов реакции и последующего окисления 1Е,3Е-2,3-диарилбута-1,3-диен-1,4-диил)-бис-диарилфосфиноксидов с выходами >65%.
Разработанная реакция имеет общий характер и позволяет синтезировать ранее труднодоступные и практически важные непредельные бис-фосфиноксиды, соединенные сопряженным углеводородным спейсером. Полученные результаты открывают перспективы для разработки эффективной стратегии синтеза данного класса фосфорорганических соединений.
Новый эффективный метод синтеза пирролидинов внутримолекулярной карбоциклизацией N-аллилзамещенных 2-алкениламинов с помощью ZnEt2, катализируемой системой Ti(OPri)4 —EtMgBr (проф. РАН, д.х.н. Рамазанов И.Р., к.х.н. Кадикова Р.Н., асп. Габдуллин А.М., чл.-корр. РАН Джемилев У.М.).
Фундаментальные исследования в области циклометаллирования непредельных соединений под действием металлокомплексных катализаторов на основе переходных металлов, проводимые в ИНК РАН, привели к разработке регио- и стереоселективного метода внутримолекулярной карбоциклизации N-аллилзамещенных 2-алкениламинов с помощью ZnEt2, катализируемой системой Ti(OPri)4—EtMgBr, с получением в одну препаративную стадию метиленпирролидинов с высокими выходами. Данная реакция селективно проходит в таких растворителях как дихлорметан, толуол, диэтиловый эфир и отличается высокой толерантностью к природе и структуре заместителей в ацетиленовом фрагменте.
В разработанных условиях бис-аллилпропаргиламины легко превращаются в соответствующие бис-пирролидины.
Новая стратегия в синтезе пятичленных фосфорорганических соединений — фосфоланов с применением реакции Джемилева (проф. РАН, д.х.н. Дьяконов В.А., к.х.н. Махаматханова А.А., чл.-корр. РАН Джемилев У.М.)
В развитие проводимых в ИНК УФИЦ РАН исследований в области химии фосфорорганических соединений разработан оригинальный однореакторный метод синтеза фосфоланов и фосфоленов, основанный на применении на ключевой стадии синтеза реакции каталитического циклоалюминирования линейных и циклических олефинов, дизамещенных ацетиленов с помощью AlEt3 в присутствии катализатора Cp2ZrCl2 с получением интермедиатных замещенных алюминациклопентанов или алюминациклопентенов, которые in situ реагируют с РХ3 или РХ5 с образованием целевых замещенных монофосфоланов и бис-фосфоланов, а также фосфоленов с достаточно высокими выходами 65-85%.
Разработанная реакция имеет общий характер и перспективна не только в лабораторной практике, но и для разработки промышленных технологий получения широкого ассортимента полезных веществ — лекарственных препаратов, средств защиты растений, экстрагентов, лигандов для каталитических систем.
Реакция каталитического циклоалюминирования 1,2-диенов в полном синтезе природных гренадамида и лингбиоевой кислоты (проф. РАН, д.х.н. Дьяконов В.А., к.х.н. Макаров А.А., к.х.н. Макарова Э.Х., чл.-корр. РАН Джемилев У.М.)
Важным представителем циклопропан-содержащих амидов карбоновых кислот является гренадамид, выделенный впервые в 1998 году из морских цианобактерий Lyngbya cf. majuscula и, как было показано, проявляющий цитотоксичность в отношении опухолевых клеток, а также способность к накоплению различных нейромедиаторов в синоптической щели. В развитие проводимых в лаборатории каталитического синтеза ИНК РАН исследований с применением на ключевой стадии синтеза реакции каталитического циклоалюминирования 1,2-диенов с помощью Et3Al в присутствии 5 мол.% Cp2ZrCl2 (реакция Джемилева) разработан оригинальный метод получения природного гренадамида (Grenadamide) и его предшественника лингбиоевой кислоты (Lingbyoic acid) с высокими выходами и стереоселективностью. Разработанный метод имеет большой потенциал для получения синтетических аналогов указанных природных соединений варьированием структуры исходного 1,2-диена и первичного амина.
Первые примеры прямого каталитического амидирования дельтациклена и гексациклических димеров норборнадиена органическими нитрилами (д.х.н., проф. Хуснутдинов Р.И., к.х.н., н.с. Аминов Р.И., к.х.н., н.с. Егорова Т.М.)
Осуществлено прямое амидирование по Риттеру дельтациклена и гексациклических димеров норборнадиена, содержащих в молекуле как двойную связь, так и трехуглеродный цикл с помощью ацетонитрила и воды, катализированное FeCl3·6H2O. В зависимости от строения исходного углеводорода реакция проходит путем раскрытия С-С-связи трехуглеродного цикла или по двойной связи с образованием соответствующих N-ацетамидов.
Деацетилированием амида 2 синтезирован 8-аминодельтациклан 2a, являющийся аналогом известного противопаркинсонического препарата мидантан (1-аминоадамантан) и представляет интерес в качестве лекарственного средства аналогичного действия.
Новый метод синтеза полициклических углеводородов C14H20 гидрированием изомерных гексацикло[9.2.1.02,10.03,8.04,6.05,9]тетрадеценов-12 с помощью H2SO4, изомеризация последних в диамантан под действием ионных жидкостей (д.х.н., проф. Хуснутдинов Р.И., к.х.н., н.с. Аминов Р.И.)
Разработан новый метод гидрирования гексациклических димеров норборнадиена: экзо-экзо-, экзо-эндо-, эндо-экзо-, эндо-эндо-гексацикло[9.2.1.02,10.03,8.04,6.05,9]тетрадеканов с помощью серной кислоты (98%) с образованием ранее неописанных пентацикло[8.2.1.15,8.02,9.03,7]тетрадеценов-12 с выходом 56-62%. Полученные углеводороды использованы в качестве прекурсоров для синтеза второго представителя гомологического ряда алмазоподобных углеводородов — диамантана с выходом 84% под действием ионных жидкостей.
Синтез и цитотоксическая активность нового класса гексаазадибензо[fg,op]тетраценов с фармакофорными группами (к.х.н. Е.Б. Рахимова, м.н.с. В.Ю. Кирсанов, д.х.н. А.Г. Ибрагимов)
Разработан новый однореакторный метод синтеза гексаазадибензо[fg,op]тетраценов с адамантильными, арильными, гетарильными, а также заместителями на основе эфиров малеопимаровой кислоты, обладающих широким спектром биологической активности. Найдено, что однореакторная циклоконденсация адамантиламинов, арил(гетарил)аминов, гидразида, имидо-амина метилового эфира малеопимаровой кислоты с формальдегидом и транс-1,6,7,12-тетраазапергидротетраценом с участием в качестве катализатора YbCl3×6Н2О в условиях (20°С, 3ч) проходит селективно с образованием 2,9-дизамещенных пергидрогексаазадибензо[fg,op]тетраценов (50-80%). Установлено высокое цитотоксическое действие гексаазапергидродибензотетраценов с фармакофорными группами на примере шести клеточных опухолевых культур (Jurkat, K562, U937, A549, A2780, T74D) и нормальных фибробластов (Fibroblasts).
Первые примеры синтеза макроциклических фосфорсодержащих ди- и трипероксидов (к.х.н. Махмудиярова Н.Н., асп. Ишмухаметова И.Р., д.х.н. Ибрагимов А.Г.)
Разработан метод синтеза ранее неописанных макроциклических фосфорсодержащих ди- и трипероксидов рециклизацией гептаоксадиспироалканов, пентаоксаканов и пентаоксадиспироалканов с фенилфосфином с участием La(NO3)3•6H2O в качестве катализатора при комнатной температуре и последующим окислением реакционной массы с помощью Н2О2 с выходами 75-95%. Предложенный метод открывает новые возможности в области синтеза гетероатом- или металлсодержащих ди- и трипероксидов многоцелевого назначения. Синтезированные макроциклические фосфорсодержащие ди- и трипероксиды являются перспективными прекурсорами для создания препаратов с противомалярийной и противоопухолевой активностью.
Синтез и противоопухолевая активность новых комплексов палладия и платины с сульфанилпиразольными лигандами (к.х.н. Ахмадиев Н.С., д.х.н. Ахметова В.Р.)
Осуществлен синтез новых комплексов Pd(II) и Pt(II) с сульфанил(бензил, циклогексил)-3,5-диметил-1H-пиразольными лигандами реакцией сульфанилзамещенных пиразолов с PdСl2, PdBr2, K2PtCl4 при комнатной температуре. Установлена цитотоксическая активность би-N,N’-Pd и трилигандных N,N’,N’’-Pt-комплексов, содержащих сульфанилзамещенные пиразольные фрагменты. Методом in vitro показано, что введение атомов серы в молекулу пиразолов оказывает положительное влияние на рост цитотоксической активности комплексов Pt(II). Циклогексилсульфанилсодержащие комплексы Pt(II) при тестировании на клеточных линиях Jurkat, K562 и U937 продемонстрировали высокую цитотоксическую активность. Найдено, что цитотоксическая активность дихлортри-[(4-(циклогексилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1Н-пиразол]платината превышает в 35 раз в отношении клеточной линии Jurkat и в 10 раз клеточных линий K562 и U937 по сравнению с активностью известного цитотоксического препарата «Цисплатина», применяемого в химиотерапии.
Новый способ расчёта информационной энтропии молекулярных ансамблей — перспективный подход к количественной оценке изменения сложности органических соединений в химических реакциях (д.х.н., доц. Сабиров Д.Ш.)
Информационная энтропия (h) применяется для описания строения молекул, но примеры её корректного применения к химическим процессам ограничены. В то же время, изменение этого параметра в химических реакциях может быть использовано для автоматизированного планирования синтеза сложных органических соединений. Нами было показано, что информационная энтропия молекулярного ансамбля зависит от значений h составляющих его молекул и кооперативной энтропии (возникающей при объединении молекул в ансамбль). Информационная энтропия химической реакции Δh рассчитывается как разность значений h молекулярных ансамблей продуктов реакции и исходных соединений. Новый способ расчёта информационной энтропии молекулярного ансамбля впервые позволил отдельно оценить вклады в изменение структурной сложности в химической реакции, связанные с (1) изменением размера молекул и (2) изменением их строения в химической реакции. Новый подход позволяет получать релевантные оценки для известных реакций органических соединений (реакции атомизации, изомеризации, Дильса—Альдера и др.) и расширяет возможности «цифровой органической химии».
Сонохимический синтез ранее неописанных 1,4-оксатиановых производных С60 и С70 с химической связью фуллерен — сера (к.х.н. Кинзябаева З.С., д.х.н., проф. Шарипов Г. Л., д.х.н., доц. Сабиров Д.Ш.)
В химии фуллеренов известны единичные примеры циклоаддуктов С60 и С70, в которых фуллереновый каркас непосредственно связан с атомом серы. Был разработан эффективный способ получения новых моноциклоаддуктов С60 и С70 с аннелированным 1,4-оксатиановым циклом по реакции фуллеренов с 1,2-гидрокситиолами в присутствии щёлочи под действием ультразвука при комнатной температуре. В качестве интермедиатов реакции методом прямого ЭПР зафиксированы анион-радикалы фуллеренов С60/70•—. На основании данных эксперимента и квантовохимического моделирования предложен механизм реакции. Обнаруженная сонохимическая реакция открывает возможности синтеза новых фуллеренсодержащих гетероциклических систем с двумя гетероатомами, которые не могут быть получены в условиях термической активации.