Лаборатория гетероатомных соединений

Лаборатория создана в 2003 году на базе лаборатории сероорганических соединений Института нефтехимии и катализа РАН. С 2003 по 2009 годы лабораторией заведовала доктор химических наук, профессор Ахметова Внира Рахимовна, с 2009 по 2021 годы лабораторией руководил доктор химических наук, профессор Ибрагимов Асхат Габдрахманович. В 2022 году заведующей лабораторией вновь назначена Ахметова В. Р.

Кадровый состав

д.х.н., с.н.с. Ахметова В. Р., д.х.н., с.н.с. Махмудиярова Н. Н., к.х.н., с.н.с. Рахимова Е. Б., к.х.н., с.н.с. Хабибуллина Г. Р., к.х.н., н.с. Хайруллина Р. Р., аспиранты Смирнов О. В., Леонтьев Д. В., Яппарова Д. К.

Тематика лаборатории

Мультикомпонентные каталитические реакции в синтезе циклических и ациклических гетероатомных соединений

Основные направления исследований

• Активация углерод-углеродной, углерод-водородной, гетероатом-углеродной и гетероатом-водородной связей под действием металлокомплексных катализаторов с целью создания новых методов синтеза циклических и ациклических гетероатомных соединений и получение на их основе практически важных веществ и востребованных материалов.
• Разработка методов селективного синтеза N-замещенных дитиазацикланов, гексаазапергидропиренов, гексаазатетрацикланов и полиаза(тиа)тетрамакроцикланов на основе мультикомпонентных реакций алифатических и ароматических диаминов с участием металлокомплексных катализаторов.
• Разработка каталитических методов (макро)гетероциклизации и функционализации дикарбонильных и ароматических СН-кислот в синтезе перспективных O-, S- и N-содержащих лигандов металлокомплексов.
• Разработка каталитических методов синтеза азот(сера, фосфор)содержащих ациклических и циклических ди-, три- и полипероксидных соединений.
• Конструирование макрогетеро(N,S,O)циклов с амидными, тиоамидными, сульфамидными и имино заместителями циклотиометилированием аминометилированных (тио)мочевин, сульфамидов и гуанидинов с малыми молекулами (H₂S, CS₂), карбо- или гетероцепными α,ω-дитиолами под действием катализаторов на основе комплексов переходных и редкоземельных металлов.
• Однореакторный синтез гетероциклических ацетиленов реакцией гетероциклизации α,ω-диацетиленов с N,N-бис(алкоксиметил)-N-ариламинами (N-замещенными 1,5,3-диоксазепанами) с участием гомогенных и гетерогенизированных катализаторов.
• Модификация препаратов «Базуран», «Бисол», «Купробисан» и получение новых гетероатомных соединений с фунгицидным, рострегулирующим и иммуностимулирующим действием.

Основные достижения за последние 5 лет

Каталитический синтез бис-адамантилзамещенных 4,9-диметилгексазапергидропиренов

Впервые осуществлен синтез аннелированных гексазапергидропиренов с высокими выходами, содержащих адамантильные заместители циклоаминометилированием адамантиламинов с помощью 2,6-диметил-1,4,5,8-тетраазадекалина в присутствии гранулированного цеолита Y высокой степени кристалличности и фазовой чистоты в H-форме. Полученные полиазаполициклы перспективны в качестве эффективных противомикробных препаратов.

Каталитический метод синтеза дифуразано-гексаазагексагидропиренов

Предложен синтез гексаазагексагидропиренов, содержащих два аннелированных фуразановых фрагмента гетероциклизацией тетраазадифуразанодекалина с N-замещенными триазинанами. Предложенный подход к синтезу дифуразаногекса-азагексагидропиренов открывает путь к широкому ряду новых полициклических гетероциклов, содержащих фуразановые циклы. Фуразановый цикл входит в состав энергоемких материалов, полиазотистые производные предложены в качестве новых биологически активных соединений.

Новый мультикомпонентный метод синтеза тетратиадиеновых макроциклов

Впервые предложена методология one-pot синтез макроциклических 1,4,8,11-тетратиациклотетрадека-6,13-диенов с электроноакцепторными и электронодонорными заместителями на основе органокатализируемой реакции тиолирования малонодинитрила. Разработанный метод реализуется по пути мультикомпонетной (2+2+2)-гетероциклизации малононитрила, мета- и пара-замещенных арилальдегидов и 1,2-этандитиола в присутствии 5 мол% триэтиламина независимо от порядка смешивания реактантов.

Полученные 14-членные макрогетероциклы представляют собой новый тип ненасыщенных систем содержащих циано- и амино-заместители. Согласно данным РСА, циклотетратиадиены имеют E-геометрию олефиновых фрагментов и экзо-конформацию макроциклических тиоэфиров.

Синтез, структура и каталитическая активность пятичленных Pd(II) и Pt(II) металлагетероциклов

Разработана методология мультикомпонентного синтеза сульфанил азолов на основе ацетилацетона как полидентантых лигандов комплексов Pt и Pd:

Пятичленные металлагетероциклы находятся в твист-конформации с цис-расположением изоксазольных циклов. Проявляют свойства катализаторов реакции Сузуки.

Синтез и противоопухолевая активность новых комплексов палладия и платины с сульфанилпиразольными лигандами

Осуществлен синтез новых комплексов Pd(II) и Pt(II) с сульфанил(бензил, циклогексил)-3,5-диметил-1H-пиразольными лигандами.

Циклогексилсульфанилсодержащие комплексы Pt(II) при тестировании на клеточных линиях Jurkat, K562 и U937 продемонстрировали высокую цитотоксическую активность. Найдено, что цитотоксическая активность дихлортри-[(4-(циклогексилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1Н-пиразол]платината превышает в 35 раз в отношении клеточной линии Jurkat и в 10 раз клеточных линий K562 и U937 по сравнению с активностью известного цитотоксического препарата цисплатин, применяемого в химиотерапии.

Синтез новых комплексов палладия и платины с нафтольным N,O-лигандом: синтез и противоопухолевая активность

Разработан синтез новых комплексов Pt (II) и Pd (II) с 1-аминометил-2-нафтоловым лигандом реакцией аминометил-нафтола с тетрахлорплатинатом или палладатом калия. Синтезированы донорно-акцепторные билигандные комплексы платины и палладия, а также аддукты анионов [PtCl₄]^2- и [PdCl₄]^2- с NH-катионом 1-аминометил-2-нафтола, легко разделенные дробной экстракцией. Полученные металлсодержащие соединения проявляют выраженную противоопухолевую активность против клеток лейкемии человека Jurkat и K562, клеток лимфомы U937, A2780 и устойчивых к цисплатину линий рака яичников человека A2780cis. Лидерный донорно-акцепторный комплекс Pt значительно активней цисплатина.

Циклотиометилирующие реагенты в каталитическом синтезе N,S- гетероциклов

Разработан новый метод построения N,S-содержащих гетероциклов циклотиометилированием гидразинов, гидразидов кислот, α,ω-диаминов бис-1,3-аминосульфидами под действием бис-(диметиламинометилсульфидов) и Sm-содержащих катализаторов.

Циклоаминометилирующие реагенты в каталитическом синтезе 1,3,5-триазинан-4-онов(тионов)

Разработаны реагенты циклоаминометилирования аминов и гидразинов на основе аминометилированных (тио)карбамидов с получением 1,3,5-триазинан-2-онов(тионов), обладающих потенциальной антивирусной и антибактериальной активностью.

Новый класс N-замещенных спиросочлененных тетраоксазоканов терпенового ряда

Разработан каталитический метод синтеза новых N-замещенных спиросочлененных тетраоксазоканов терпенового ряда, основанный на предварительном получении гем-(бис-гидропероксидов) из кетонов - (-)-ментона, адамантанона, норкамфоры, пулегона и b-карвона.

Реакция ггем-(бис-гидропероксидов) с формальдегидом приводит к пентаоксаканам, которые без предварительного выделения подвергают взаимодействию с первичными (арил, гетарил)аминами с получением аминопероксидов (80-90%). Азотсодержащие гетероциклы пероксидного ряда обладают противовирусной, противомикробной и противопаразитарной активностью.

Однореакторные методы конструирования циклофанов циклотиометилированием первичных аминов с помощью ароматических дитиолов

Разработан каталитический метод синтеза N-замещенных циклофанов циклотиометилированием первичных аминов с формальдегидом и ароматическими дитиолами. Гетероатомсодержащие циклофаны проявляют противовоспалительную, анальгетическую и антимикробную активность, находят применение в качестве катализаторов межфазного переноса, сенсоров, молекулярных переключателей, перспективны в качестве супрамолекулярных систем.

Синтез гем-N,O-гетероциклов взаимодействием двухатомных фенолов с бис(метоксиметил)аминами

Разработан однореакторный метод синтеза три- и макроциклических N-замещенных N,O-гетероциклов каталитической гетероциклизацией в мягких условиях (20оС) двухатомных фенолов с бис(метоксиметил)-N-ариламинами.

Каталитический синтез бензаннелированных спиросочлененных макроциклических три- и гексапероксидов

Разработан однореакторный метод синтеза бензаннелированных спиросочлененных макроциклических три- и гексапероксидов реакцией фенола, пирокатехина, резорцина и гидрохинона с бис-гидропероксидами и формальдегидом. Спиросочлененные макроциклические азапероксидные соединения обладают потенциальными противовирусными, противомикробными и противопаразитарными свойствами.

Первые примеры синтеза макроциклических фосфорсодержащих ди- и трипероксидов

Синтезированы ранее неописанные макроциклические фосфорсодержащие ди- и трипероксиды рециклизацией гептаоксадиспироалканов, пентаоксаканов и пентаоксадиспироалканов с фенилфосфином с участием La(NO₃)₃·6H₂O в качестве катализатора при комнатной температуре и последующим окислением реакционной массы с помощью Н₂О₂. Синтезированные макроциклические фосфорсодержащие ди- и трипероксиды являются перспективными прекурсорами для создания препаратов с противомалярийной и противоопухолевой активностью.

Синтез макроциклических тетраазатетраацетиленов

Разработан каталитический метод синтеза тетраазатетраацетиленовых макроциклов пропаргиламинового ряда реакцией гетероциклизации α,ω-диацетиленов с ациклическими и циклическими вторичными α,ω-диаминами.

Синтез алюминагетероциклов

Разработан метод синтеза алюминагетероциклов селективным включением в молекулы N,S-гетероциклов по С-S связи генерируемых in situ металло(Zr,Ti)ценов с последующим переметаллированием образующихся металлогетероциклов с помощью EtAlCl₂.

Новые гербициды на основе солей 1,3-бис(диметиламино) метил(тио)мочевин с 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислотой

Совместно с ГБУ РБ «Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно-экспериментальным производством Академии наук Республики Башкортостан» (Уфа) обнаружено, что соли 2,4-дихлорофеноксиацетата с 1,3-бис((диметиламино)метил)тиомочевиной и 1,3-бис((диметиламино)метил)мочевиной обладают гербицидной активностью и превосходят по гербицидной активности известный гербицид в 2 раза, что делает его ценным для борьбы с двудольными сорняками в посевах пшеницы.

Ключевые публикации за последние годы

1. Vnira R. Akhmetova, Nail S. Akhmadiev, and Askhat G. Ibragimov. Sulfur-Containing Pyrazoles, Pyrazolines and indazoles. Chapter 7 in book N-Heterocycles: Synthesis and Biological Evaluation. Edited by K.L. Ameta, Ravi Kant, Andrea Penoni, Angelo Maspero, Luca Scapinello. Springer Nature Singapore Pte Ltd. 2022, 275-312. https://doi.org/10.1007/978-981-19-0832-3_7
2. Vnira R. Akhmetova, Guzel R. Khabibullina, and Askhat G. Ibragimov. An Overview on the Synthesis and Biological Studies of Some Seven Membered Heterocyclic Systems. Chapter 5 in book N-Heterocycles: Synthesis and Biological Evaluation. Edited by K.L. Ameta, Ravi Kant, Andrea Penoni, Angelo Maspero, Luca Scapinello. Springer Nature Singapore Pte Ltd. 2022, 191-220. https://doi.org/10.1007/978-981-19-0832-3_5
3. R.R. Khairullina, L.U. Dzhemileva, V.A. D'yakonov, A.G. Ibragimov, U. M. Dzhemilev. Synthesis of 1,4,2,6-dithiadiazinane 1,1-dioxide and study of its cytotoxic activity //Mendeleev Communications.Volume 32, Issue 2, March–April 2022, Pages 178-179. https://doi.org/10.1016/j.mencom.2022.03.008
4. Е.Б. Рахимова, В.Ю. Кирсанов, А.Г. Ибрагимов. Однореакторный синтез 2,9-ди(галогенфенил)замещенных пергидро гексааздибензотетраценоа. Журнал органической химии , 2022, том 58, № 3, с. 311–316. DOI: 10.31857/S0514749222030090
5. Е.Б. Рахимова, А.Г. Ибрагимов. Каталитический синтез макрогетеро(S,N)циклов на основе изомерных аминофенолов. Журнал органической химии, 2022, том 58, № 3, с. 326–330. DOI: 10.31857/S0514749222030119
6. Р.Р. Хайруллина, Т.В. Тюмкина, Г.Р. Хасанова, А.Х. Шакирзянов. Синтез, ростостимулирующая и фунгицидная активность N-карбамоилзамещенных бензамидов. ЖОХ, 2022, т 92, № 6, с 849-856. DOI: 10.31857/S0044460X22060038
7. Elena B. Rakhimova. Methods of synthesis of N-substituted 1,5,3-dithiazepanes (microreview) // Chemistry of Heterocyclic Compounds 2022, 58(6/7), 304–306. DOI 10.1007/s10593-022-03087-6
8. Akhmetova V.R., Bikbulatova E.M., Mescheryakova E.S., Gil’manova E.N., Dzhemileva L.U., D’yakonov V.A. Synthesis, crystal structure, and in vitro evaluation of the anticancer activity of new Pt(Pd) complexes with 1-[(dimethylamino)methyl]-2-naphthol ligand // Metallomics. ‒ 2021. -Volume 13, Issue 11 ‒ mfab063; doi: 10.1093/mtomcs/mfab063. Accepted: October 14, 2021.
9. Elena B. Rakhimova, Victor Yu. Kirsanov, Ekaterina S. Mescheryakova, Leonard M. Khalilov, Askhat G. Ibragimov. N-Substituted Tetrahydropentaazadibenzocycloheptafluorenes – A New Type of Condensed Polyazapolycyclic System. // RSC New Journal of Chemistry.-2021.-V.45, 3/-P 1240-1246. DOI 10.1039/d0nj05270a.
10. Makhmudiyarova, N.N. Catalytic synthesis of benzannelated macrocyclic di- and triperoxides based on phenols / N.N. Makhmudiyarova, I.R. Ishmukhametova, K.R. Shangaraev, L.U. Dzhemileva, V.A. D'yakonov, A.G. Ibragimov and U.M. Dzhemilev // New Journal of Chemistry. – 2021. –V. 45 – P. 2069-2077. DOI: 10.1039/D0NJ05511E  
11. Makhmudiyarova, N.N. Catalyzed ring transformation of cyclic N-aryl-azadiperoxides with partici-pation of α,ω-dithiols / N.N. Makhmudiyarova, K.R. Shangaraev, I.R. Ishmukhametova, A.G. Ibragimov, and U.M. Dzhemilev // RSC Advances. – 2021. – V. 11. – Р. 4235 – 4236. DOI: 10.1039/D0RA09758F
12. Akhmadiev N.S., Akhmetova V.R., Ibragimov A.G. 2-Amino-3,5-dicarbonitrile-6-sulfanylpyridines: synthesis and multiple biological activity – a review // RSC Advances. – 2021. – V. 11. – P.11549-11567. DOI: 10.1039/D1RA00363A. Available online 23.03.2021.
13. Akhmadiev N.S., Mescheryakova E.S., Akhmetova V.R., Ibragimov A.G. Metal-free multicomponent synthesis of novel macrocyclic tetrathiadienes with cyano and amino groups // RSC Advances. – 2021. –V. 11. – P.18768 – 18775. doi: 10.1039/d1ra02616j. Available online 25.05.2021.
14. Akhmadiev N.S., Mescheryakova E.S., Akhmetova V.R., Khairullina V.R., Khalilov L.M., Ibragimov A.G.. Synthesis, crystal structure and docking studies as potential anti-inflammatory agents of novel antipyrine sulfanyl derivatives // Journal of Molecular Structure. – 2021. – V. 1228. – P. 129734-129747. DOI: 10.1016/j.molstruc.2020.129734. Available online 11.12.2020.
15. Rakhimova E.B., Kirsanov V.Yu., Mescheryakova E.S., Dzhemileva L.U., D'yakonov V.A., Ibragimov A.G., Dzhemilev U.M. Synthesis and cytotoxic activity of new annulated furazan derivatives // Mendeleev Communications. – 2021. – V.31, 3. – P. 362-364. DOI 10.1016/j.mencom.2021.05.026.
16. Хайруллина Р. Р., Тюмкина Т. В., Ахметшина Г. А., Абдуллин М. Ф., Ибрагимов А. Г.. Каталитическое тиометилирование аминобензамидов с помощью бис(N,N-диметиламино)метана, сероводорода и его натриевых солей // Изв. АН. Сер.хим.‒ 2021. ‒ 70(1). – C. 152‒157. DOI: 10.1007/s11172-021-3070-1. Online JAN 2021.
17. Р. Р. Хайруллина, Т. В. Тюмкина, А. Г. Ибрагимов. Каталитическое тиометилирование региоизомерных аминобензамидов с помощью бис(N,N-диметиламино)метана и α,ω-алкандитиолов. Изв. АН. Сер.хим.- 2021.- 70(4). –C. 757-762. DOI: 10.1007/s11172-021-3147-x. Online APR 2021.
18. Хабибуллина Г.Р., Яппарова Д.К., Ибрагимов А.Г., Ахметова В.Р. Сульфид натрия в синтезе N-алкил-1,3,5-дитиазинанов и 1,3,5.-тиадиазинанов // ЖОХ. – 2021/ - №8. C. 1177–1183. (ISSN 1070-3632, Russian Journal of General Chemistry. – 2021. - Vol. 91, No. 8, P. 1453–1458). DOI: 10.1134/S1070363221080053.
19. Н.Н. Махмудиярова, И.Р. Ишмухаметова, К.Р. Шангараев, Е.С. Мещерякова, А.Г. Ибрагимов Синтез N-замещенных тетра(гекса)-оксазаспироалканов с участием амино-кислот и Sm-содержащих катализаторов. // Журнал органической химии. – 2021. –Т. 57. –№ 1. – С. 83-91, DOI: 10.31857/S0514749221010092.
20. Rakhimova E.B., Kirsanov V.Yu., Tretyakova E.V., Khalilov L.M., Ibragimov A.G., Dzhemileva L.U., Dyakonov V.A., Dzhemilev U.M. Synthesis, structure, and antitumor activity of 2,9-disubstituted perhydro 2,3a,7b,9,10a,14b-hexaazadibenzotetracenes. // RSC Advances, 2020, 10, 36, 21039-21048. DOI: 10.1039/D0RA03209C
21. Rakhimova E.B., Kirsanov V.Yu., Mescheryakova E.S., Ibragimov A.G., Dzhemilev U.M. Stereochemical outcome of perhydro hexaazadibenzotetracene formation from trans-1,2-diaminocyclohexane. // Mendeleev Communications, 2020, 30, 3, 308-310. doi.org/10.1016/j.mencom.2020.05.015
22. N.N. Makhmudiyarova, I.R. Ishmukhametova, L.U. Dzhemileva, V.A. D'yakonov, A.G. Ibragimov, U.M. Dzhemilev. First Example of Catalytic Synthesis of Cyclic S-Containing Di- and Triperoxides // Molecules. – 2020. – V. 25. – P. 1874.
23. V.R. Akhmetova, E.M. Bikbulatova, E.S. Mescheryakova, N.S. Akhmadiev, M.F. Abdullin, A.G. Ibragimov. Synthesis of novel N- and S-derivatives of 2-naphthol – promising ligands for the binuclear copper complexes // Polyhedron, 2020, 187, 114678.
24. Elena B. Rakhimova, Victor Yu. Kirsanov, Ekaterina S. Mescheryakova, Leonard M. Khalilov, Askhat G. Ibragimov, Lilya U. Dzhemileva, Vladimir A. D’yakonov, and Usein M. Dzhemilev. First Example of Catalytic Synthesis of Difurazanohexahydrohexaazapyrenes and in Vitro Study of Their Antitumor Activity. // ACS Med. Chem. Lett. 2019, 10, 378−382. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00019
25. Makhmudiyarova N.N., Ishmukhametova I.R., Dzhemileva L.U., Tyumkina T.V., D'yakonov V.A., Ibragimov A.G., Dzhemilev U.M. Synthesis and anticancer activity novel dimeric azatriperoxides. RSC Adv. 2019, 9, 18923-18929
26. Makhmudiyarova N.N., Shangaraev K.R., Dzhemileva L.U., Tuymkina T.V., Mescheryakova E.S., D'yakonov V.A., Ibragimov A.G., and Dzhemilev U.M. New synthesis of tetraoxaspirododecane-diamines and tetraoxazaspirobicycloalkanes. RSC Adv., 2019, 9, 29949-29958
27. Н.Н. Махмудиярова, К.Р. Шангараев, E.С. Мещерякова, T.В. Тюмкина, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. Новый метод синтеза N-замещенных спиросочлененных терпеновых аза-дипероксидов. ХГС, 2019, 55, 1111-1119.
28. N.N. Makhmudiyarova and A.G. Ibragimov. Cyclic and Acyclic Azaperoxides. Biomed J Sci & Tech Res., 2019, 21, 15650-15667.
29. Хабибуллина Г.Р., Зайнуллина Ф.Т., Тюмкина Т.В., Яныбин В.М., Ибрагимов А.Г. Каталитическое аминометилирование α,ω-диацетиленов вторичными диаминами и альдегидами — эффективный путь к диазаалкатетраинам и тетраазатетраацетиленовым макроциклам. Изв. АН., Сер. хим. 2019, 7, 1407-1413.
30. N.S. Akhmadiev, A.M. Galimova, V.R. Akhmetova, V.R. Khairullina, R.A. Galimova, E.F. Agletdinov, A.G. Ibragimov, V.A. Kataev. Molecular docking and preclinical study of five-membered S,S-palladaheterocycle as hepatoprotective agent // Adv. Pharm. Bull. – 2019. – 9(4). – 674–684.